膠原病・リウマチ内科

膠原病リウマチ内科は2011年に開設され、2014年には岡山赤十字病院に「自己免疫疾患センター」が設立されました。

膠原病やリウマチセンターは全国に多くありますが、「自己免疫疾患センター」は当院だけのとてもユニークな組織です。ここには院内の多くの専門診療科が参加しています。膠原病リウマチ内科、腎臓内科、呼吸器内科、循環器内科、血液内科、消化器内科、総合内科、皮膚科、眼科、耳鼻咽喉科、リハビリテーション科、精神神経科・・。どうしてこんなに集まっているのでしょうか。

かつて病気は心臓病や腎臓病などのように、臓器単位で分類されていました。しかし、このような枠に入らない病気、つまり一度に多くの臓器に病変がある疾患が明らかになってきました。1942年病理学者のクレンペラーがこれらの病気を研究し、膠原線維（結合組織）に共通して病変がある事を発見、「膠原病」と名付けたのです。

「リウマチ・膠原病」は、70〜80人に一人の病気であり、自分を守るはずの免疫が自己を攻撃してしまう、非常にやっかいな病気です。つまり普段、敵から守ってくれている免疫が、同時に、自分の一部を敵として攻撃してしまうことが原因なのです（図1）。免疫をやっつけてしまえば、確かに病気は治りますが、それでは生きていけません。

当科が扱う病気の中で、最もよく知られているのは「関節リウマチ」です。これは、関節がどんどん壊されていく病気ですが、その原因は自分の免疫が関節を攻撃してしまう事にあります。では、異常な免疫は関節しか攻撃しないのでしょうか？そんなことはありません。「リウマチ肺」という言葉がありますが、高解像度のCTで検査すると、リウマチ患者さんの半数以上に、肺にも病変があることが知られています。このような肺病変は、経過をみていくだけで良いものから、治療をしなければならないものまで様々です。

リウマチと肺の話は、ほんの一例ですが、当科が扱う「リウマチ・膠原病」は免疫の病気であり、このように症状は全身の臓器に及んでいます。当院の自己免疫疾患センターに、非常に多くの専門診療科が参加する理由はここにあります。各専門家集団が情報を共有して助け合い、最先端で最高の医療が提供出来るよう、多くの専門診療科が集まっているのです。

当科は「アカデミックで自由」な雰囲気を特徴としています。臨床医として高いレベルを維持するためには,常に専門分野の最先端を学ぶ必要があります。各種学会への参加・発表を推奨すると共に、日常の臨床を通じて最新の医学に触れられるよう、常に配慮しています。一方、職場は自由で明るくなければ楽しくありません。臨床にしても、研究にしても、各自の自主性を重んじ、楽しく研鑽が積める環境が提供できるよう、努めています。

当院独自の「自己免疫疾患センター」も特徴の一つです。当科はそこで中心的役割を果たしており、他の専門診療科との交流も盛んです。いつでも専門家の意見を聞くことができますので、膠原病という全身疾患を扱う上で、理想的な臨床を行う環境にあると言えるでしょう。

院は岡山県の基幹病院として、多くの膠原病・リウマチ症例が集まってきます。一方、不明熱や原因不明の関節炎など、患者中心の医療を行う観点から、他科で診断に困るような症例も出来る限り受け入れています。その結果、総合診療科的機能も一部担っているのも特徴と言えるかも知れません。従って、膠原病リウマチ領域だけでなく、内科医として広く、全身の評価が可能な技量を身につける事ができます。例えば、総合内科専門医受験に必要な症例も、ほぼ当科症例のみで受験が可能になるほどです。

臨床研究も盛んで、成果は毎年のように欧州リウマチ学会（EULAR）や米国リウマチ学会（ACR）などで発表しています。海外の主要学会発表によって、第一人者と直接議論できる環境にあることは、当科の大きな特徴です。臨床研究のネットワークは、院内の循環器内科、皮膚科だけでなく、岡山大学循環器内科教室、免疫学教室、第二病理学教室、歯学部歯周病科、DNAチップ研究所などに拡がっています。皆でいろんな知識を持ち寄って、医学研究を行う楽しさも十分に味わえると思います。研究のレジデント参加は義務ではありませんが、希望者には最大限のサポートを行っており、これら国際学会でのレジデント発表実績もあります。

また、聖路加国際病院と合同で2011年から毎年5月に「膠原病リウマチカンファレンス」を開催しています。2014年からは「自己免疫疾患センター研究会」も年3回開催しており、各分野の第一人者を招いています。これらは、我々スタッフだけでなく研修医や非専門医の研修の場となり、常に最新の医療に触れ得る機会となっています。また、地域の医療者にも多くご参加いただいており、地域医療の向上にも貢献しています。

厚労省承認前の新薬臨床試験依頼（治験）が多いことも、当科の特徴の一つです。国内の主要施設の一つとして、常に複数の治験を行っています。海外と同時進行の治験も多く、「EBM（Evidence Based Medicine）を創造する側」として、医療の最先端を肌で感じる事ができます。

＜取得可能な専門医＞

・日本内科学会総合内科専門医
・日本リウマチ学会リウマチ専門医

当院は、日本内科学会、日本リウマチ学会の認定教育施設です。

＜研修概要＞

膠原病・リウマチ分野の研修について

内科専門医研修の一環として当科をローテートする場合には、日本リウマチ学会の定める専門医研修カリキュラム、ACGME（米国卒後医学教育認可評議会: Accreditation Council for Graduate Medical Education）に準拠した「岡山赤十字病院膠原病リウマチ内科研修カリキュラム」を作成しており、これに沿った研修指導を行います。

サブスペシャリティとして専門医制度機構の定めるリウマチ専門医習得のために、当院独自のプログラムを作成しています（下記参照してください）

内科専門医研修について

当科は全身疾患を扱い、前述したように総合診療科的症例に触れる機会も多い関係上、総合内科専門医に必要な症例のほとんどを、当科の症例で賄うことも可能です。また、希望があれば、一定期間、他の専門診療科をローテートしていただく事も可能です。具体的な研修方法については、個別に相談に乗りますので、ぜひご連絡ください。

H30年度からの新専門医制度にも対応しています。当院の内科系総合プログラムに関する紹介は、当院HPをご参照ください。

当院は日本リウマチ学会認定教育施設であり、岡山県下でもリウマチ・膠原病領域では有数の症例数を誇っています。

専門医取得のための研修プログラムは新制度に移行し、新専門医制度の「膠原病・リウマチ内科領域専門医研修カリキュラム」に対応しています。当院の専門研修プログラムの特色は、独自の広いネットワークにより、各一流病院で、極めて自由度の高い研修が可能なことです。

基本領域（内科）との連動研修を行う場合、内科研修2年目から研修が開始出来ます。3年間の研修後、専門医試験に合格することで，日本専門医機構が認定する「膠原病・リウマチ内科領域専門医」を取得できます。

当科での研修を行う上で、特に大学医局への入局などの制限はありません。岡山赤十字病院リウマチ専門研修終了後には、当科スタッフへの道に加え、上記の連携研修施設群での勤務への道もあります。また、希望する大学の大学院などに進学し、研究者として働くことも可能です。

当院における新専門医制度における研修内容の詳細は、下記の日本リウマチ学会のHPに掲載されています。「新専門医制度について」「新リウマチ専門研修認定教育施設一覧」から当院のプログラム詳細を参照することが出来ます。

当科の症例数は右肩上がりに増加しており、現在、研修医・スタッフを募集しています。アカデミックで自由な雰囲気の中、専門医として充実したキャリアを積むことができます。

見学などは随時受け付けています。ぜひご連絡ください。

「リウマチ」は知っていても、「膠原病」は知らないという方が多いと思います。

実は、「関節リウマチ」は「膠原病」の一つであり、膠原病の中では、最も多い病気です 。およそ100人に1人程度が「関節リウマチ」にかかっているとされています。

自己免疫疾患とは体の自衛隊である、「免疫のしくみ」に異常が生じ、自分自身に不都合な影響を及ぼしてしまう病気の一つです。この、攻撃される場所によって、いろいろな種類の膠原病があります。

例えば、「関節リウマチ」は間違えて自分の関節の「滑膜」という組織が攻撃される病気です。その他、主に筋肉が攻撃される「多発性筋炎」や、血管が攻撃される「血管炎症候群」、唾液や涙の工場（唾液腺、涙腺）が攻撃される「シェーグレン症候群」、全身 が攻撃される「全身性エリテマトーデス（SLE）」などなど、攻撃される場所によって症状は異なり、それぞれ病名がついています。

DNA(各細胞が持っている遺伝子)に対する抗体など、自分自身に対する異常な抗体産生が 亢進している。
⇒障害される臓器は全身に及ぶ。近年、日本で使用できる薬剤の選択肢が増えました。

小血管が主な標的。障害され線維化がおこる。
⇒皮膚硬化、循環障害、全身性の場合、肺・腎・心障害など。特に問題となる肺高血圧症の合併について、当科では循環器内科・皮膚科と共同で、より詳しい検査を行っています。

筋組織および皮膚(皮膚筋炎の場合)が標的目標となる。
⇒筋力低下だけでなく、肺などが障害されることも多い。測定可能な自己抗体の種類が増え、病気のタイプの予測がある程度可能になりました。

RNP(遺伝子のメッセンジャー)に対する抗体など
⇒上記SLE、強皮症、皮膚筋炎の3つの性質を併せ持つ

• シェーグレン症候群(唾液腺や涙腺が標的)
• ベーチェット病(皮膚や粘膜が中心)
• 血管炎症候群(血管が標的、結節性多発動脈炎、ANCA関連血管炎など)
• 乾癬性関節炎（皮膚の病気である乾癬に伴って関節リウマチに似た関節症状を起こす）
• 脊椎関節炎（腰痛や背部痛に加え、脊椎の運動制限が起こる。末梢の関節炎や腱付着部の炎症を伴う事も）
• リウマチ性多発筋痛症（高齢者に多い。朝のこわばりと体幹に近い筋痛が特徴）など

当科の外来に受診される方で、最も多いのが関節リウマチです。この病気は、多くの関節が腫れて破壊されていく病気である事をご存じの方は多いと思います。では、ここで免疫系から攻撃されるのは「骨」なのでしょうか？実は違います。図3(左)は関節の仕組みを示しています。関節を包む無間接法を内張りしている部分、ここに滑膜という組織があり、これが攻撃目標です。このような攻撃が起こるきっかけは、多くの要因が重なって起こると考えられています。遺伝的な因子だけで無く、歯周病や喫煙などの環境因子も原因の一つとして注目されています。

さて、関節リウマチでは膜が攻撃されているのに骨はどうやって壊されていくのでしょう？滑膜は免疫から攻撃され、そこで戦争(＝炎症)が起こります。早期では滑膜が腫れぼったくなり、特に朝、関節のこわばりを感じるようになります。さらにひどくなると痛みや腫脹も起こってきます。しかし、すぐに骨が壊されるわけではありません。この状況が続くと、攻撃され続けていた滑膜が怒り狂って増殖を始め、ついにはまわりの骨を食べていくのです（図3(右)）。

関節リウマチの診断と治療において、ここ数年の革新はめざましく、毎年のように新薬が開発され、使われるようになりました。それに伴って、診断の基準や治療の目標も大きく変わり、より早い時期に診断し、症状をほとんど感じない「緩解 （かんかい）」を治療の目標とするようになりました。現在使われている治療薬をイメージにしたものが図4です。

まず、(1)「従来型免疫抑制剤」です。内服可能な薬で、免疫全体を抑え、炎症を止めます。薬価も比較的安く、これらの薬だけで十分にリウマチの勢いや関節破壊の進行を止める場合も多くあります。しかし不十分なケースでは、(2)「生物学的製剤」や (3)「合成分子標的薬」のような新薬が必要になります。従来型のものが免疫全体を抑制するのに対し、これらの薬は免疫の仕組みの中で、どこを標的としているかがはっきりとしている「免疫標的薬」であるところが大きく異なります。

(2)「生物学的製剤」が日本で使用できるようになったのは2003年です。炎症を起こしている免疫細胞は、「戦え！」という指令を、郵便（炎症性サイトカイン）を使って伝達し、仲間を集めています。生物学的製剤の多くは、この郵便にくっついたり、郵便ポストにフタをしたり、ニセのポストをばらまいたりする事で指令が伝わらないようにします。免疫細胞を戦闘状態にするスイッチにくっついて、これが押されるのを防ぐ薬もあります。これらの薬は全てタンパク質でできており、人工的に細胞を培養して、細胞に作らせています。だから「生物学的製剤」と呼び、注射でしか投与することが出来ません。

(3)「合成分子標的薬」は2013年から使えるようになりました。これも同様に「戦え！」という指令を邪魔します。ただ、この薬は化学合成された物質のため、分子のサイズが小さく、経口投与が可能です。免疫細胞の体内に入り込み、指令をポストから中枢に伝える役目の分子にくっついて邪魔をし、「戦え！」という指令に気づかないようにしてしまうのです。

治療の進歩により、関節リウマチで外科手術が必要になる方は随分と減りました。しかし、良い事ばかりではありません。これら免疫標的薬は薬価も高く、年間一人につき、およそ150〜300万円程度かかります。もちろん保険はききますが、経済的な患者負担は小さくありません。

またイラストでは、免疫標的薬は、悪い免疫だけに働くように描かれていますが、現実はここまで都合良くありません。良い免疫が、ウイルスや細菌などの敵と遭遇して活性化した場合にも、その反応をいくらか邪魔してしまうからです。半年間の継続使用で重症感染症のリスクを10倍に上げるとされる中等量のステロイドよりはマシですが、いずれの薬剤もリスクは2倍程度まで上昇させる事が知られています。従ってこれらの薬剤は、その長所や短所に精通し、感染症なども早期にコントロールできる専門医が使用する必要があります。関節リウマチの治療が、内科系リウマチ専門医を中心に行われるようになってきたのはこのためです。

一方、薬だけではなかなかうまくいかないケースでは、適切な時期の滑膜切除術が効果をあげる事もあります。また、すでに変形してしまった関節の痛みを取ったり、使い勝手を良くしたりするために、人工関節置換術や関節形成術が有効である事もあり、適切な時期に適切な外科的処置を行う事も関節リウマチの治療には欠かせません。膠原病リウマチ内科では、お互いの専門分野が最大限生かせるよう、整形外科・リウマチ科と協力体制をしっかりととって、診療にあたっています。

関節リウマチ以外の膠原病については、その多くが国から医療費の補助が受けられる「特定疾患（いわゆる難病）」に指定されており、疾患活動性が高く、多くの医療費がかかる場合には補助を受けることが出来ます。関節リウマチと同様、悪さをしているのが、自分の身も守ってくれている「免疫のしくみ」ですので、治療は簡単にはいきません。関節リウマチほど、新薬がどんどん開発されているとは言えませんが、いくつかの疾患では免疫標的薬も使えるようになってきています。

そんなに多い病気でもないので、なかなか診断がつかない事もあります。通常の治療をしても、1週間以上熱が下がらない、関節や筋肉の痛みが取れないなどの場合、まず、かかりつけの先生にご相談いただければと思います。

当科で使う治療薬の中心は、免疫を抑える薬です。これらの薬を使う事により、関節リウマチなどの膠原病で起こっている、「異常な免疫反応」を抑えることができますが、一方で、「自分自身を守る力（免疫力）」も弱まってしま います。従って、感染症は最も注意しなければならない副作用の一つです。

当院では24時間の救急体制をとっていますが、感染症などは早い段階で適切な対処がなされていれば、救急に駆け込まなくても済む場合がほとんどです。そのためにも、当科では必ず「かかりつけ医」を作っておくように勧めています。高血圧や高脂血症などの一般内科的治療薬の服薬が必要な場合には、ご処方を「かかりつけ医」の先生にお願いし、カゼをひいた程度でも、気軽に診察していただけるよう配慮しています。近隣医療機関の先生方には、お忙しい中お手数をおかけしますが、ご理解ご協力いただければ幸いに存じます。

当科は、国内の主要施設の一つとして、関節リウマチや、体軸性脊椎炎、線維筋痛症など、新薬の臨床試験の実績が多くあり、常にいくつかの試験を行っています。参加募集中の対象疾患などは随時更新されますので、ご興味のある方は当院治験管理部にお問い合わせください。

BRT療法 ～抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎に新たな一手を～

抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎は免疫の病気で、自分の免疫（自衛隊）が自分自身を攻撃してしまう病気（自己免疫疾患/膠原病）の1つです。

2023年末には著名な演歌歌手が急逝された事でも話題になりました。

MDA5とは細胞内にあるウイルスセンサーで、コロナウイルスなどが侵入した際に警報を発する装置です。異常な自己抗体（自分に向けたミサイル:ここでは自分の持つMDA5に向けた抗MDA5抗体）が直接MDA5を活性化しているかどうかは明らかになっていませんが、重要な原因になっていると考えられます。

筋炎症状はあまり伴わず皮膚症状が強い特徴があり、しばしば間質性肺炎（肺が攻撃されて固くなる）を合併します。特に間質性肺炎は急速に進行する場合があり、多くの命を奪います。難治性のCOVID－19肺炎に類似している事1）が知られています。

引用

1）Eur Respir J 2020; 561(3).

抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎(MDA5皮膚筋炎）はしばしば治療に抵抗性である事が知られています。日本における現時点の標準的治療法はTC療法（高容量ステロイド＋T:タクロリスム＋C:シクロホスファミド）です。これを行った際の6カ月生存率は報告によって異なりますが、33～89％2）とされています。成績にばらつきがあるのは治療薬投与の量やタイミングが異なる事や、同じMDA皮膚筋炎でも治療反応性に違いがあるためと考えられます。

血液検査で抗MDA5抗体（＞500U/L）3)、フェリチン（≧636ng/mL）、LDH（≧355U/L）4）、CRP（≧0.8mg/dL）、KL-6（≧1000IU/ml）5)、抗SS-A抗体陽性6)、また、年齢＞50才7）、CT上間質性肺炎4）を伴っている症例は予後不良であると報告されています。

一人でも多くの命を救うため、出来る限り副作用が少なく、救命率を上げることができる治療法の開発が望まれています。

引用

2） Arthritis & rheumatology 2020; 72(3): 488-98.

3） Arthritis care & research 2012; 64.

4） Chest 2020; 158(4): 1535-45.

5） Arthritis & rheumatology 2021; 73(4): 677-86.

6） Arthritis Rheumatol 2023; 75(4): 609-19.

7） Semin Arthritis Rheum 2023; 62: 152231. 

BRT療法（高容量ステロイド＋B:バリシチニブ＋R:リツキシマブ＋T:タクロリムス）はMDA5皮膚筋炎に対する新たな治療方法として考案されました。標準治療と同様の高容量ステロイドに加えて、(1)病気を起こす中心であるインターフェロンの過剰なシグナルとマクロファージなどの活性化を制御し、肺線維化の抑制作用が期待できる8）9）バリシチニブ、(2)B細胞を介する細胞性免疫の停止と抗MDA5抗体を減少させる効果が期待でき、また、シクロフォスファミドと比較して即効性に優れ、将来的な不妊や発がんの心配の無いリツキシマブ、(3)T細胞を介する細胞性免疫を抑制させるタクロリムスの3剤を併用した治療方法です。当院自己免疫疾患センター、長岡赤十字病院で行ったパイロットスタディでは良好な治療成績を収めております。

2024年11月現在、BRT療法は全国の複数の病院で観察研究が行われており、適切な症例は治療を受けられる可能性があります。患者様や関心を持たれた医療従事者の方はご相談ください。

引用

8）Molecules 2023; 28(5).

9）Int J Mol Sci 2021; 22(12).

・大阪大学病院 皮膚科

・香川大学病院膠原病 リウマチ内科

・産業医科大学病院 膠原病リウマチ内科

・亀田総合病院 リウマチ膠原病アレルギー内科

・長岡赤十字病院 リウマチセンター

・京都第一赤十字病院リウマチ内科

・松山赤十字病院 リウマチ膠原病センター

・岡山市立市民病院 リウマチセンター

・岡山済生会総合病院 リウマチ膠原病センター